I biologi molecolari hanno decodificato con successo la formina

Le formine sono costituite da due parti identiche (rossa e arancione) che circondano i filamenti di actina (grigi) a forma di anello. Credito: MPI per la fisiologia molecolare

I ricercatori Max Planck di Dortmund hanno scoperto i meccanismi molecolari attraverso i quali le proteine ​​della formina a forma circolare facilitano la crescita dei filamenti di actina nelle cellule.

L'actina è una proteina molto abbondante che controlla la forma e il movimento di tutte le nostre cellule. L'actina raggiunge questo obiettivo assemblandosi in filamenti, una molecola di actina alla volta. Le proteine ​​della famiglia della formina sono partner fondamentali in questo processo: posizionate all'estremità del filamento, le formine reclutano nuove subunità di actina e rimangono attaccate all'estremità “muovendosi” con il filamento in crescita.

Nelle nostre cellule esistono fino a 15 isoforme diverse che guidano la crescita dei filamenti di actina a velocità diverse e per scopi diversi. Tuttavia, l’esatto meccanismo d’azione delle forme e la base delle loro diverse velocità potenziali sono rimasti sfuggenti. Ora, per la prima volta, i ricercatori dei gruppi di Stefan Raunser e Peter Billing dell'Istituto Max Planck di fisiologia molecolare di Dortmund hanno visualizzato come le formine si legano alle estremità dei filamenti di actina a livello molecolare.

Ciò ha permesso loro di rivelare come le isoforme mediano l'aggiunta di nuove molecole di actina ai filamenti in crescita. Inoltre, hanno spiegato le ragioni della diversa velocità con cui le diverse forme promuovono questo processo. I ricercatori dell'MPI hanno utilizzato una combinazione di strategie biochimiche e microscopia crioelettronica (crio-EM). Questa scoperta, pubblicata sulla rivista Science, potrebbe aiutarci a spiegare perché alcune mutazioni nella formina causano malattie neurologiche, immunitarie e cardiovascolari.

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Unire le forze

“La nostra scoperta ci consente di interpretare decenni di studi biochimici sulle formine attraverso nuove lenti, rispondendo a molte domande aperte da tempo nel settore”, afferma Peter Billing. Precedenti strutture ottenute dalla cristallizzazione a raggi X hanno rivelato che le formine sono costituite da due parti identiche che circondano i filamenti di actina a forma di anello e si muovono lungo di essi mentre crescono. Nei modelli speculativi proposti finora, le formine interagiscono attraverso tutti e quattro i domini di legame con l'actina, mentre le formine che si muovono lentamente e velocemente assumeranno conformazioni diverse sul filamento.

Michaela Boyero-Sanders e Wute Oosterheart

Michaela Boyero-Sanders e W. Oosterhart davanti a un microscopio crioelettronico. Credito: MPI per la fisiologia molecolare

“Ma questi studi mancavano di strutture ad alta risoluzione delle isoforme associate al loro sito di attività rilevante, l'estremità spinata dei filamenti di actina”, afferma Wout Oosterhart, ricercatore post-dottorato nel gruppo di Stefan Raunser presso MPI Dortmund e co-primo autore della pubblicazione . .

Le formine sono proteine ​​altamente dinamiche che assemblano rapidamente i filamenti e quindi è difficile ottenere estremità dei filamenti sufficienti per determinare la struttura dettagliata. Gli scienziati dell'MPI hanno analizzato non solo una, ma tre diverse forme originate da funghi, topi e esseri umani, che allungano i filamenti di actina a velocità molto diverse. “Una delle formine che abbiamo studiato è molto veloce e può essere considerata una Ferrari tra le formine, mentre l'altra formina si comporta come un trattore”, afferma Stefan Runser. Gli scienziati hanno testato e ottimizzato un'ampia gamma di condizioni che alla fine hanno fornito loro un gran numero di indizi correlati alla formina. “Ci siamo basati sull’esperienza acquisita dai nostri studi precedenti. L’ottimizzazione iterativa sia della biochimica che della preparazione dei campioni crio-EM è stata fondamentale per ottenere queste strutture”, afferma Micaela Boyero-Sanders, un’altra co-autrice dello studio.

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Nuovo modello

Le nuove strutture, con una risoluzione di circa 3,5 angstrom, mostrano che i motivi circondano l'actina come un anello asimmetrico: una metà dell'anello è strettamente legata, mentre l'altra metà è attaccata in modo lasco al filamento, che è libero di captare un nuova subunità. “L'analisi delle strutture ci ha dato un vero momento eureka per quanto riguarda il meccanismo”, affermano Osterhirt e Boyero-Sanders.

Quando arriva la nuova subunità di actina, la sua incorporazione nel filamento destabilizza la disposizione della formina e richiede che metà dell'anello stabile entri nella nuova subunità e venga disassemblata, mentre l'altro semianello diventi stabile. Grazie a questo meccanismo coordinato, le isoforme rimangono attaccate all'estremità dei filamenti di actina in crescita su lunghe distanze. Contrariamente alle ipotesi precedenti, le strutture sono simili per tutti e tre i modelli analizzati, con solo tre domini leganti che transano contemporaneamente l’actina.

Introducendo mutazioni nelle formine, gli scienziati dell'MPI hanno anche dimostrato differenze di velocità tra i complessi actina-formina: se l'anello di formina è attaccato più strettamente all'estremità del filamento di actina, è più difficile per l'anello lasciarlo e passare su un nuovo filamento. anello, una subunità di actina in entrata. Di conseguenza, la crescita del thread è più lenta. “Ora capiamo come una formaina che si comporta come un trattore possa essere resa più veloce dotandola di alcune caratteristiche simili a quelle della Ferrari”, afferma Peter Billing.

Il team dell'MPI prevede che le proprie scoperte saranno utili a molti scienziati di tutto il mondo che studiano il citoscheletro di actina. «Le nostre nuove idee aprono un gran numero di possibilità per chiarire i ruoli specifici delle 15 isoforme umane a livello cellulare, il che potrebbe aumentare la nostra comprensione di come le mutazioni nei geni della formina causano malattie gravi», conclude Raunser.

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Riferimento: “Meccanismo molecolare dell’allungamento dei filamenti di actina mediante formine” di Wout Osterhirt, Michaela Boyero-Sanders, Johanna Funk, Daniel Brombaum, Stefan Raunser e Peter Billing, 12 aprile 2024, Scienze.
doi: 10.1126/science.adn9560

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